Incepand din anul 301 i.e.n., Seleucos I nu a mai avut decat infruntari nesemnificative cu ceilalti diadohi si se putu consacra organizarii interne. Orientindu-si politica spre vest, Seleucos I nemultumi pe Ptolemeu I care se uni cu Lysimaehos. in contrapartida Seleucos I incheie o alianta cu Demetrios Poliorcetes, pe care o intari casatorindu-se cu fiica acestuia, dar nu intirzie sa se certe cu socrul sau. Astfel ca, in 286 i.e.n., Seleucos I il infringe definitiv pe Demetrios Poliorcetes, pe care-l ia prizonier (moare captiv in 283 i.e.n.). iar in 281 i.e.n. il infringe si-l ucide pe Lysimaehos, la Kurupedion, in Asia Mica. Dupa aceasta victorie, Seleucos I s-a proclamat regele Macedoniei si a pornit, in fruntea unei mari armate, contra Greciei continentale; planul i-a fost curmat de moartea sa prematura. Cu Egiptul lagid regatul Seleucizilor nu a avut confruntari importante in timpul vietii lui Seleucos I,cu toate ca politica acestuia a dus la incordarea relatiilor intre cele doua state.
Seleucos I imparti regatul in 72 de provincii si, dupa modelul persan, puse in fruntea lor satrapi. Alegm insa satrapi numai dintre macedoneni si greci, cum proceda dealtfel si pentru ocuparea celorlalte dregatorii importanti Seleucos I adanci prapastia care-i separa pe cuceritorii greci de populatiile autohtone, elenizarea ramanand, ca si in celelalte state elenistice, de suprafata.
Chiar intemeierea de noi orase a avut ca unul dintre scopuri crearea unor centre militare, comerciale si culturale unde sa se concentreze grecii. Este cazul Seleuciei, oras construit pe Tigru si al Antiohiei, pe Oront. Tot in acest scop a accelerat elenizarea mai vechilor oruse persane, cum s-a intamplat cu Susa (botezata tot Seleucin), cu Ecbatana (botezata Epiphaneia). in Media si, mai ales, in Persia propriu-zisa (Phars), elenismul nu trecu dincolo de clasa conducatoare, dominante ramanand zoroastrismul si cultul pentru gloria inaintasilor Ahemenizi.
Dealtfel, moartea lui Seleucos I, in 280 i.e.n., ucis la Lysimacheia de fratele lui Ptolemeu al 11-lea, Ptolemeu Keraunos, avea sa-l puna pe urmasul sau, Antiochos I Soter (280-261 i.e.n.), iu fata a numeroase probleme interne, nascute din divortul dintre stapanirea greaca si populatia autohtona. Chiar in 280 i.e.n. se desprinse din statul Seleucizilor regatul Bithy-niei, sub conducerea lui Nicomedea I (280-255 i.e.n.). Este vorba de nord-vestul Anatoliei (la nord – Marea Neagra, la est – Paphlagonia, la sud – Galatia, la vest – tinuturile riverane Marii Marmara), care cuprindea orasele Niceea, Prusa, Heracleea. Urmasul lui Seleucos I trebui sa faca fata invaziei celtilor, carora le permise sa se stabileasca in Galatia.
Tot in vremea lui Antiochos I se produse dizidenta lui Eumenes I, care, proclamandu-se rege independent (263-241 i.e.n.), scoase regatul Pergamului din imperiul Seleucizilor. Pe langa aceste tendinte separatiste, Antiochos I trebui sa faca fata atacurilor Ptolemeilor, ce ripostara incercarilor Seleucizilor de a-si impune hegemonia in Mediterana. Astfel, izbucni primul razboi sirian (274-271 i.e.n.), inaugurand o lunga perioada, de un secol si jumatate, de conflicte intre Seleucizi si Ptolemei, a caror miza a constituit-o stapanirea asupra Coile-Siriei (din 301 i.e.n. ocupata de Ptolemeu I), cheia Mediteranei Orientale. in timpul domniei lui Antiochos al II-lea Theos (261-246 i.e.n.) situatia interna a regatului Seleucizilor se deterioreaza: Antiochos al II-lea, cu toate ca, aliat cu Antigonos Gonatas, regele Macedoniei, obtine victorii in al doilea razboi sirian (260-253 i.e.n.), dobandind posesiunile din Asia Mica ale lui Ptolemeu al II-lea, pierde controlul asupra partilor care se proclama independenti in 248 i.e.n., scutind din imperiul Seleucizilor o importanta suprafata (Chorasanul din Iranul de astazi).
De asemenea, in 255 i.e.n., sub Ariartes al III-lea, Pontul devine independent, slabind pozitia lui Antiochos al II-lea, in ciuda casatoriei sale cu Berenice, fiica lui Ptolemeu al II-lea, care-i adusese alianta cu Egiptul, in fine, in 250 i.e.n., sub conducerea satrapului Diodotos, Bactria se proclama stat (elenistic) independent, slabind fruntariile orientale ale Seleucizilor. Bactria sau Bactriana corespunde cu nordul Afganistanului de astazi, in Asia Centrala; a avut capitala la Bactra (Balk-ul de astazi), in vremea Ahemenizilor, Bactria a fost primul centru al religiei lui Zoroastru. Dupa ce fu disciplinata in 206 i.e.n. de Antiochos cel Mare, Bactria redeveni independenta si, sub Demetrios (189 —166 i.e.n.), atinse apogeul prin cucerirea Kabulului si a Punjabului. Regatul indo-grec astfel creat rezista, cultural vorbind, atacului din 130 i.e.n. al sakilor (indoeuropeni cantonati initial in Asia Superioara), pe care-i asimila. Sub dinastia kushana (sfarsitul secolului al II-lea si secolul I t.e.n.), in centrele Kabul si Punjab se produse, pe plan cultural, un fenomen do fuziune eleno-hindusa.
Casatoria cu Berenice va provoca, dupa moartea lui Antiochos al II-lea, razboiul dinastic al Laodicei (prima sotie a lui Antiochos al II-lea, care a asasinat-o pe Berenice), sau al treilea razboi sirian (246-241 i.e.n.), in urma caruia, cu toate victoriile obtinute (se adauga si victoria de la Andros, a lui Antigonos Gonatas, aliat, al Seleucizilor, contra lui Ptolemeu al III-lea.), urmasul lui Antiochos al II-lea, Seleucos al II-lea Kalinicos (246-226 i.e.n.) pierde in favoarea lui Ptolemeu al III-lea pozitiile de pe tarmul oriental al Mediteranei (coasta siriana si vestul Asiei Mici). O contributie au avut-o si certurile dinastice, intre care rascoala fratelui lui Seleucos al II-lea, Antiochos Hieras, in 241 i.e.n. Dupa moartea lui Seleucos al II-lea certurile dinastice se tin lant la curtea Seleucizilor pana cand, in 223 i.e.n., puterea este luata de fiul lui Seleucos al II-lea, Antiochos al III-lea, cel mai mare suveran al acestei dinastii.
Ai vreo nelămurire?